PRINCETON, NJ Bristol-Myers Squibb Company (NYSE: BMY) anunció hoy resultados actualizados del estudio Phase 3 CheckMate -214 que evalúa la combinación de Opdivo (nivolumab) más Yervoy (ipilimumab) versus sunitinib en pacientes con carcinoma de células renales avanzado o metastásico previamente no tratado (CCR). Con un seguimiento mínimo de 42 meses, la combinación de Opdivo más Yervoy continúa mostrando una supervivencia general superior (SG), tasas de respuesta objetiva (ORR), duración de la respuesta (DOR) y tasas de respuesta completa (CR). El perfil de seguridad para Opdivo plus Yervoy fue consistente con hallazgos anteriores y no se produjeron nuevas señales de seguridad o muertes relacionadas con drogas con un seguimiento prolongado. Los datos se presentarán en una presentación oral (Resumen # 609) el sábado 15 de febrero de 2020 en el Simposio de Cáncer Genitourinario de la Sociedad Americana de Oncología Clínica 2020 en San Francisco.




Se observó un beneficio significativo de la SG en los pacientes de poblaciones de riesgo intermedio (IP) y de intención de tratar (ITT, es decir, todas aleatorizadas) tratados con Opdivo más Yervoy en comparación con los tratados con sunitinib solo. De los pacientes tratados con Opdivo más Yervoy que experimentaron una respuesta completa, por revisión independiente, esa respuesta fue continua en el 84% y el 86% de los pacientes en las poblaciones de IP e ITT, respectivamente.


En las poblaciones de IP, los pacientes tratados con Opdivo plus Yervoy demostraron una mejora significativa:


OS: a los 42 meses, la tasa de OS fue del 52% para los pacientes tratados con Opdivo plus Yervoy y del 39% para los pacientes tratados con sunitinib solo [Hazard Ratio (HR) 0.66 (95% Confidence Interval [CI]: 0,55-0,80)].


ORR: por revisión independiente, ORR fue del 42% con Opdivo más Yervoy y del 26% para sunitinib (p = 0,0001).


DOR: no se alcanzó la mediana de DOR para los pacientes tratados con Opdivo plus Yervoy y fue de 19,7 meses (IC 95%: 16,4-26,4) para los pacientes tratados con sunitinib.


CR: por revisión independiente, el 10% de los pacientes tratados con Opdivo plus Yervoy experimentaron una CR en comparación con el 1% con sunitinib solo.


Los resultados fueron similares para la población de ITT, donde los pacientes tratados con Opdivo plus Yervoy experimentaron una mejoría significativa:


OS: a los 42 meses, la tasa de OS para la población con ITT fue del 56% para los pacientes tratados con Opdivo plus Yervoy y del 47% para los pacientes tratados con sunitinib solo [HR 0.72 (95% CI: 0.61-0.86)].


ORR: por revisión independiente, ORR fue del 39% con Opdivo más Yervoy y del 33% para sunitinib (p = 0,02).


DOR: no se alcanzó la mediana de DOR para los pacientes tratados con Opdivo plus Yervoy y fue de 24.8 meses (IC 95%: 19.4-27.3) para los pacientes tratados con sunitinib.


CR: por revisión independiente, el 11% de los pacientes tratados con Opdivo plus Yervoy experimentaron una CR en comparación con el 2% con sunitinib solo.


«Los resultados de este seguimiento de 42 meses del estudio CheckMate -214 refuerzan los hallazgos observados previamente y se suman al creciente cuerpo de evidencia que sugiere que nivolumab más ipilimumab tiene el potencial de mejorar significativamente la supervivencia a largo plazo para pacientes con células renales avanzadas carcinoma, una población con altas necesidades insatisfechas «, dijo el investigador de CheckMate -214, Nizar M. Tannir, MD, FACP, Departamento de Oncología Médica Genitourinaria, División de Medicina del Cáncer, MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas. «Particularmente notable es que una proporción consistentemente más alta de pacientes tratados con la combinación de nivolumab más ipilimumab lograron una respuesta completa y la mayoría de estas respuestas completas fueron duraderas».


«Estos hallazgos positivos de CheckMate -214 continúan demostrando la naturaleza complementaria de la inmunoterapia dual y refuerzan la profundidad y durabilidad de la respuesta que la combinación de Opdivo plus Yervoy puede brindar a los pacientes», dijo Brian Lamon, Ph.D., director de desarrollo , cánceres genitourinarios, Bristol-Myers Squibb. «Esperamos continuar explorando el potencial que esta combinación tiene para los pacientes con cánceres difíciles de tratar».


Sobre CheckMate -214


CheckMate -214 es un estudio abierto, aleatorizado, de fase 3 que evalúa la combinación de Opdivo plus Yervoy versus sunitinib en pacientes con carcinoma de células renales (CCR) avanzado o metastásico no tratado previamente. Los pacientes en el grupo de combinación recibieron Opdivo 3 mg / kg más Yervoy 1 mg / kg cada tres semanas durante cuatro dosis seguidas de Opdivo 3 mg / kg cada dos semanas. Los pacientes en el grupo de comparación recibieron sunitinib 50 mg una vez al día durante cuatro semanas, seguido de dos semanas de descanso antes de continuar el tratamiento. Los pacientes fueron tratados hasta la progresión o efectos tóxicos inaceptables. Los puntos finales primarios del ensayo son la supervivencia general (SG), la supervivencia libre de progresión (SLP) y la tasa de respuesta objetiva (ORR) en una población de pacientes de riesgo intermedio a pobre (aproximadamente el 75% de los pacientes).


Acerca del carcinoma de células renales


El carcinoma de células renales (CCR) es el tipo más común de cáncer de riñón en adultos, y representa más de 140,000 muertes en todo el mundo cada año. El CCR es aproximadamente dos veces más común en hombres que en mujeres, con las tasas más altas de la enfermedad en América del Norte y Europa. A nivel mundial, la tasa de supervivencia a cinco años para las personas diagnosticadas con cáncer renal metastásico o avanzado es del 12,1%.


Bristol-Myers Squibb: Avanzando en la investigación oncológica


En Bristol-Myers Squibb, los pacientes están en el centro de todo lo que hacemos. El objetivo de nuestra investigación es aumentar la calidad y la supervivencia a largo plazo de los pacientes y hacer posible la cura. A través de un enfoque multidisciplinario único impulsado por la ciencia traslacional, aprovechamos nuestra profunda experiencia científica en investigación en oncología e inmuno-oncología (I-O) para identificar nuevos tratamientos adaptados a las necesidades individuales de los pacientes. Nuestros investigadores están desarrollando una tubería diversa, diseñada específicamente para apuntar a diferentes vías del sistema inmune y abordar las interacciones complejas y específicas entre el tumor, su microambiente y el sistema inmune. Generamos innovación internamente, y en colaboración con la academia, el gobierno, los grupos de defensa y las compañías de biotecnología, para ayudar a hacer realidad la promesa de medicamentos transformadores, como I-O, para los pacientes.


Sobre Opdivo


Opdivo es un inhibidor del punto de control inmune de la muerte-1 (PD-1) programado que está diseñado para aprovechar de manera única el sistema inmunitario del cuerpo para ayudar a restaurar la respuesta inmunitaria antitumoral. Al aprovechar el sistema inmunitario del propio cuerpo para combatir el cáncer, Opdivo se ha convertido en una opción de tratamiento importante para múltiples cánceres.


El programa de desarrollo global líder de Opdivo se basa en la experiencia científica de Bristol-Myers Squibb en el campo de la inmunooncología e incluye una amplia gama de ensayos clínicos en todas las fases, incluida la Fase 3, en una variedad de tipos de tumores. Hasta la fecha, el programa de desarrollo clínico Opdivo ha tratado a más de 35,000 pacientes. Los ensayos de Opdivo han contribuido a obtener una comprensión más profunda del papel potencial de los biomarcadores en la atención al paciente, en particular con respecto a cómo los pacientes pueden beneficiarse de Opdivo en todo el continuo de expresión de PD-L1.


En julio de 2014, Opdivo fue el primer inhibidor del punto de control inmunitario PD-1 en recibir aprobación regulatoria en cualquier parte del mundo. Opdivo está aprobado actualmente en más de 65 países, incluidos los Estados Unidos, la Unión Europea, Japón y China. En octubre de 2015, el régimen de combinación Opdivo y Yervoy de la compañía fue la primera combinación de inmuno-oncología en recibir aprobación regulatoria para el tratamiento del melanoma metastásico y actualmente está aprobado en más de 50 países, incluidos los Estados Unidos y la Unión Europea.


INDICACIONES APROBADAS POR LA FDA DE EE. UU. PARA OPDIVO®

OPDIVO® (nivolumab) como agente único está indicado para el tratamiento de pacientes con melanoma no resecable o metastásico.


OPDIVO® (nivolumab), en combinación con YERVOY® (ipilimumab), está indicado para el tratamiento de pacientes con melanoma no resecable o metastásico.


OPDIVO® (nivolumab) está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón metastásico de células no pequeñas (CPCNP) con progresión en o después de la quimioterapia basada en platino. Los pacientes con aberraciones genómicas tumorales EGFR o ALK deben tener una progresión de la enfermedad con el tratamiento aprobado por la FDA para estas aberraciones antes de recibir OPDIVO.


OPDIVO® (nivolumab) está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas metastásico (SCLC) con progresión después de la quimioterapia basada en platino y al menos otra línea de terapia. Esta indicación se aprueba bajo aprobación acelerada en función de la tasa de respuesta general y la duración de la respuesta. La aprobación continua de esta indicación puede depender de la verificación y descripción del beneficio clínico en los ensayos confirmatorios.


OPDIVO® (nivolumab) está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma avanzado de células renales (CCR) que han recibido terapia antiangiogénica previa.


OPDIVO® (nivolumab), en combinación con YERVOY® (ipilimumab), está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma de células renales avanzado (CCR) de riesgo intermedio o deficiente, no tratado previamente.


OPDIVO® (nivolumab) está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma de Hodgkin clásico (cHL) que ha recaído o progresado después del trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (TCMH) y brentuximab vedotina o después de 3 o más líneas de terapia sistémica que incluye HSCT autólogo . Esta indicación se aprueba con aprobación acelerada en función de la tasa de respuesta general. La aprobación continua de esta indicación puede depender de la verificación y descripción del beneficio clínico en los ensayos confirmatorios.


OPDIVO® (nivolumab) está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma escamoso recurrente o metastásico de células escamosas de cabeza y cuello (SCCHN) con progresión de la enfermedad en o después de la terapia basada en platino.


OPDIVO® (nivolumab) está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico que tienen progresión de la enfermedad durante o después de la quimioterapia que contiene platino o tienen progresión de la enfermedad dentro de los 12 meses posteriores al tratamiento neoadyuvante o adyuvante con quimioterapia que contiene platino. Esta indicación se aprueba con aprobación acelerada en función de la tasa de respuesta tumoral y la duración de la respuesta. La aprobación continua de esta indicación puede depender de la verificación y descripción del beneficio clínico en los ensayos confirmatorios.


OPDIVO® (nivolumab), como agente único, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos y pediátricos (12 años y mayores) con cáncer colorrectal metastásico (CCR) deficiente en reparación de microsatélites (MSI-H) o deficiente de reparación de desajuste (dMMR) que ha progresado después del tratamiento con fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecán. Esta indicación se aprueba bajo aprobación acelerada en función de la tasa de respuesta general y la duración de la respuesta. La aprobación continua de esta indicación puede depender de la verificación y descripción del beneficio clínico en los ensayos confirmatorios.


OPDIVO® (nivolumab), en combinación con YERVOY® (ipilimumab), está indicado para el tratamiento de adultos y pacientes pediátricos de 12 años y mayores con inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H) o cáncer colorrectal metastásico deficiente en reparación de microsatélites (dMMR) ( CCR) que ha progresado después del tratamiento con fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecán. Esta indicación se aprueba bajo aprobación acelerada en función de la tasa de respuesta general y la duración de la respuesta. La aprobación continua de esta indicación puede depender de la verificación y descripción del beneficio clínico en los ensayos confirmatorios.


OPDIVO® (nivolumab) está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma hepatocelular (CHC) que han sido tratados previamente con sorafenib. Esta indicación se aprueba bajo aprobación acelerada en función de la tasa de respuesta tumoral y la durabilidad de la respuesta. La aprobación continua de esta indicación puede depender de la verificación y descripción del beneficio clínico en los ensayos confirmatorios.


OPDIVO® (nivolumab) está indicado para el tratamiento adyuvante de pacientes con melanoma con afectación de ganglios linfáticos o enfermedad metastásica sometidos a resección completa.


Sobre Yervoy


Yervoy es un anticuerpo monoclonal humano recombinante que se une al antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4). CTLA-4 es un regulador negativo de la actividad de las células T. Yervoy se une a CTLA-4 y bloquea la interacción de CTLA-4 con sus ligandos, CD80 / CD86. Se ha demostrado que el bloqueo de CTLA-4 aumenta la activación y proliferación de células T, incluida la activación y proliferación de células T efectoras infiltrantes de tumores. La inhibición de la señalización de CTLA-4 también puede reducir la función de las células T reguladoras, lo que puede contribuir a un aumento general en la capacidad de respuesta de las células T, incluida la respuesta inmune antitumoral. El 25 de marzo de 2011, la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó la monoterapia con Yervoy 3 mg / kg para pacientes con melanoma no resecable o metastásico. Yervoy está aprobado para melanoma irresecable o metastásico en más de 50 países. Existe un amplio programa de desarrollo continuo para Yervoy que abarca múltiples tipos de tumores.


Indicaciones e información importante de seguridad para YERVOY® (ipilimumab)


Indicaciones


YERVOY® (ipilimumab) está indicado para el tratamiento del melanoma no resecable o metastásico en adultos y pacientes pediátricos (de 12 años en adelante).


YERVOY® (ipilimumab) está indicado para el tratamiento adyuvante de pacientes con melanoma cutáneo con afectación patológica de ganglios linfáticos regionales de más de 1 mm que se han sometido a resección completa, incluida la linfadenectomía total.


INFORMACION DE SEGURIDAD IMPORTANTE


ADVERTENCIA: REACCIONES ADVERSAS MEDIADAS POR INMUNE


YERVOY puede provocar reacciones adversas graves y fatales mediadas por el sistema inmune. Estas reacciones inmunomediadas pueden involucrar cualquier sistema de órganos; sin embargo, las reacciones adversas graves inmunomediadas más comunes son enterocolitis, hepatitis, dermatitis (incluida la necrólisis epidérmica tóxica), neuropatía y endocrinopatía. La mayoría de estas reacciones inmunomediadas se manifestaron inicialmente durante el tratamiento; sin embargo, una minoría ocurrió semanas o meses después de la interrupción de YERVOY.


Evaluar a los pacientes para detectar signos y síntomas de enterocolitis, dermatitis, neuropatía y endocrinopatía, y evaluar las químicas clínicas, incluidas las pruebas de función hepática (LFT), el nivel de hormona adrenocorticotrópica (ACTH) y las pruebas de función tiroidea, al inicio y antes de cada dosis.


Suspenda permanentemente YERVOY e inicie la terapia sistémica con dosis altas de corticosteroides para reacciones inmunomediadas severas.


Neumonitis inmunomediada


OPDIVO puede causar neumonitis inmunomediada. Se han reportado casos fatales. Monitoree a los pacientes en busca de signos con imágenes radiográficas y de síntomas de neumonitis. Administrar corticosteroides para neumonitis grave de grado 2 o más. Suspender permanentemente para el Grado 3 o 4 y retener hasta la resolución para el Grado 2. En pacientes que reciben monoterapia con OPDIVO, se han producido casos fatales de neumonitis inmunomediada. La neumonitis inmunomediada ocurrió en el 3,1% (61/1994) de los pacientes. En pacientes que recibieron OPDIVO 1 mg / kg con YERVOY 3 mg / kg, se produjo neumonitis inmunomediada en el 6% (25/407) de los pacientes. En pacientes con CCR que recibieron OPDIVO 3 mg / kg con YERVOY 1 mg / kg, se produjo neumonitis inmunomediada en el 4,4% (24/547) de los pacientes. En pacientes con mCRC MSI-H / dMMR que recibieron OPDIVO 3 mg / kg con YERVOY 1 mg / kg, se produjo neumonitis inmunomediada en el 1,7% (2/119) de los pacientes.


En Checkmate 205 y 039, se produjo neumonitis, incluida la enfermedad pulmonar intersticial, en el 6,0% (16/266) de los pacientes que recibieron OPDIVO. La neumonitis inmunomediada ocurrió en el 4.9% (13/266) de los pacientes que recibieron OPDIVO: Grado 3 (n = 1) y Grado 2 (n = 12).


Colitis Inmunomediada


OPDIVO puede causar colitis inmunomediada. Monitoree a los pacientes en busca de signos y síntomas de colitis. Administre corticosteroides para colitis de grado 2 (de más de 5 días de duración), 3 o 4. Suspenda la monoterapia con OPDIVO para el Grado 2 o 3 y suspenda permanentemente el Grado 4 o la colitis recurrente al reiniciar OPDIVO. Cuando se administra con YERVOY, suspenda OPDIVO y YERVOY para el Grado 2 y suspenda permanentemente para el Grado 3 o 4 o la colitis recurrente. En los pacientes que recibieron monoterapia con OPDIVO, se produjo colitis inmunomediada en el 2,9% (58/1994) de los pacientes. En pacientes que recibieron OPDIVO 1 mg / kg con YERVOY 3 mg / kg, se produjo colitis inmunomediada en el 26% (107/407) de los pacientes, incluidos tres casos fatales. En pacientes con CCR que recibieron OPDIVO 3 mg / kg con YERVOY 1 mg / kg, se produjo colitis inmunomediada en el 10% (52/547) de los pacientes. En pacientes con mCRC MSI-H / dMMR que recibieron OPDIVO 3 mg / kg con YERVOY 1 mg / kg, se produjo colitis inmunomediada en el 7% (8/119) de los pacientes.


En un estudio separado de Fase 3 de YERVOY 3 mg / kg, se produjo enterocolitis inmunomediada gravemente, potencialmente mortal o mortal (diarrea de ≥7 heces por encima del valor inicial, fiebre, íleo, signos peritoneales; Grado 3-5). 7%) pacientes. En todos los pacientes tratados con YERVOY en ese estudio (n = 511), 5 (1%) desarrollaron perforación intestinal, 4 (0,8%) murieron como resultado de complicaciones y 26 (5%) fueron hospitalizados por enterocolitis severa.


Hepatitis inmunomediada


OPDIVO puede causar hepatitis inmunomediada. Monitoree a los pacientes para detectar pruebas hepáticas anormales antes y periódicamente durante el tratamiento. Administrar corticosteroides para elevaciones de transaminasas de grado 2 o mayores. Para pacientes sin CHC, suspenda OPDIVO para Grado 2 y descontinúe permanentemente OPDIVO para Grado 3 o 4. Para pacientes con CHC, suspenda OPDIVO y administre corticosteroides si AST / ALT está dentro de los límites normales al inicio y aumenta a> 3 y hasta 5 veces el límite superior de lo normal (ULN), si AST / ALT es> 1 y hasta 3 veces ULN al inicio y aumenta a> 5 y hasta 10 veces el ULN, y si AST / ALT es> 3 y hasta 5 veces ULN al inicio del estudio y aumenta a> 8 y hasta 10 veces el ULN. Suspenda permanentemente OPDIVO y administre corticosteroides si AST o ALT aumentan> 10 veces el ULN o la bilirrubina total aumenta> 3 veces el ULN. En los pacientes que recibieron OPDIVO en monoterapia, se produjo hepatitis inmunomediada en el 1,8% (35/1994) de los pacientes. En pacientes que recibieron OPDIVO 1 mg / kg con YERVOY 3 mg / kg, se produjo hepatitis inmunomediada en el 13% (51/407) de los pacientes. En pacientes con CCR que recibieron OPDIVO 3 mg / kg con YERVOY 1 mg / kg, se produjo hepatitis inmunomediada en el 7% (38/547) de los pacientes. En pacientes con mCRC MSI-H / dMMR que recibieron OPDIVO 3 mg / kg con YERVOY 1 mg / kg, se produjo hepatitis inmunomediada en el 8% (10/119) de los pacientes.


En Checkmate 040, la hepatitis inmunomediada que requería corticosteroides sistémicos ocurrió en el 5% (8/154) de los pacientes que recibieron OPDIVO.


En un estudio separado de Fase 3 de YERVOY 3 mg / kg, se produjo hepatotoxicidad grave, potencialmente mortal o mortal (elevaciones de AST o ALT> 5x el ULN o elevaciones totales de bilirrubina> 3x el ULN; Grado 3-5) ocurrieron en 8 (2 %) pacientes, con insuficiencia hepática fatal en 0.2% y hospitalización en 0.4%.


Neuropatías inmunomediadas


En un estudio separado de Fase 3 de YERVOY 3 mg / kg, se informaron 1 caso de síndrome de Guillain-Barré mortal y 1 caso de neuropatía motora periférica grave (Grado 3).


Endocrinopatías inmunomediadas


OPDIVO puede causar hipofisitis inmunomediada, insuficiencia suprarrenal inmunomediada, trastornos tiroideos autoinmunes y diabetes mellitus tipo 1. Monitoree a los pacientes para detectar signos y síntomas de hipofisitis, signos y síntomas de insuficiencia suprarrenal, función tiroidea antes y periódicamente durante el tratamiento e hiperglucemia. Administre reemplazo hormonal según esté clínicamente indicado y corticosteroides para hipofisitis de grado 2 o mayor. Retener para Grado 2 o 3 y suspender permanentemente para hipofisitis de Grado 4. Administrar corticosteroides para insuficiencia suprarrenal de grado 3 o 4. Retener para Grado 2 y suspender permanentemente para insuficiencia suprarrenal de Grado 3 o 4. Administrar terapia de reemplazo hormonal para el hipotiroidismo. Iniciar el tratamiento médico para el control del hipertiroidismo. Retenga OPDIVO para Grado 3 y descontinúe permanentemente para hiperglucemia de Grado 4.


En pacientes que recibieron OPDIVO en monoterapia, se produjo hipofisitis en el 0,6% (12/1994) de los pacientes. En pacientes que recibieron OPDIVO 1 mg / kg con YERVOY 3 mg / kg, se produjo hipofisitis en el 9% (36/407) de los pacientes. En pacientes con CCR que recibieron OPDIVO 3 mg / kg con YERVOY 1 mg / kg, se produjo hipofisitis en el 4,6% (25/547) de los pacientes. En pacientes con mCRC MSI-H / dMMR que recibieron OPDIVO 3 mg / kg con YERVOY 1 mg / kg, se produjo hipofisitis inmunomediada en el 3,4% (4/119) de los pacientes. En pacientes que recibieron OPDIVO en monoterapia, se produjo insuficiencia suprarrenal en el 1% (20/1994) de los pacientes. En pacientes que recibieron OPDIVO 1 mg / kg con YERVOY 3 mg / kg, se produjo insuficiencia suprarrenal en el 5% (21/407) de los pacientes. En pacientes con CCR que recibieron OPDIVO 3 mg / kg con YERVOY 1 mg / kg, se produjo insuficiencia suprarrenal en el 7% (41/547) de los pacientes. En pacientes con mCRC MSI-H / dMMR que recibieron OPDIVO 3 mg / kg con YERVOY 1 mg / kg, se produjo insuficiencia suprarrenal en el 5,9% (7/119) de los pacientes. En pacientes que recibieron monoterapia con OPDIVO, se produjo hipotiroidismo o tiroiditis que resultó en hipotiroidismo en el 9% (171/1994) de los pacientes. Se produjo hipertiroidismo en el 2,7% (54/1994) de los pacientes que recibieron monoterapia con OPDIVO. En pacientes que recibieron OPDIVO 1 mg / kg con YERVOY 3 mg / kg, se produjo hipotiroidismo o tiroiditis que resultó en hipotiroidismo en el 22% (89/407) de los pacientes. Se produjo hipertiroidismo en el 8% (34/407) de los pacientes que recibieron esta dosis de OPDIVO con YERVOY. En pacientes con CCR que recibieron OPDIVO 3 mg / kg con YERVOY 1 mg / kg, se produjo hipotiroidismo o tiroiditis que resultó en hipotiroidismo en el 22% (119/547) de los pacientes. Se produjo hipertiroidismo en el 12% (66/547) de los pacientes que recibieron esta dosis de OPDIVO con YERVOY. En pacientes con mCRC MSI-H / dMMR que recibieron OPDIVO 3 mg / kg con YERVOY 1 mg / kg, se produjo hipotiroidismo o tiroiditis que resultó en hipotiroidismo en el 15% (18/119) de los pacientes. El hipertiroidismo ocurrió en el 12% (14/119) de los pacientes. En los pacientes que recibieron OPDIVO en monoterapia, la diabetes ocurrió en el 0,9% (17/1994) de los pacientes. En pacientes que recibieron OPDIVO 1 mg / kg con YERVOY 3 mg / kg, se produjo diabetes en el 1,5% (6/407) de los pacientes. En pacientes con CCR que recibieron OPDIVO 3 mg / kg con YERVOY 1 mg / kg, se produjo diabetes en el 2,7% (15/547) de los pacientes.


En un estudio separado de Fase 3 de YERVOY 3 mg / kg, se produjeron endocrinopatías inmunomediadas de graves a potencialmente mortales (que requieren hospitalización, intervención médica urgente o interfieren con las actividades de la vida diaria; Grado 3-4) ocurrieron en 9 (1.8%) pacientes Los 9 pacientes tenían hipopituitarismo, y algunos tenían endocrinopatías concomitantes adicionales, como insuficiencia suprarrenal, hipogonadismo e hipotiroidismo. Seis de los 9 pacientes fueron hospitalizados por endocrinopatías graves.


Nefritis inmunomediada y disfunción renal


OPDIVO puede causar nefritis inmunomediada. Monitoree a los pacientes para detectar niveles elevados de creatinina sérica antes y periódicamente durante el tratamiento. Administrar corticosteroides para el aumento de creatinina sérica de los grados 2-4. Retenga OPDIVO para Grado 2 o 3 y descontinúe permanentemente por creatinina sérica aumentada de Grado 4. En los pacientes que recibieron OPDIVO en monoterapia, se produjo nefritis inmunomediada y disfunción renal en el 1,2% (23/1994) de los pacientes. En pacientes que recibieron OPDIVO 1 mg / kg con YERVOY 3 mg / kg, se produjo nefritis inmunomediada y disfunción renal en el 2.2% (9/407) de los pacientes. En pacientes con CCR que recibieron OPDIVO 3 mg / kg con YERVOY 1 mg / kg, se produjo nefritis inmunomediada y disfunción renal en el 4,6% (25/547) de los pacientes. En pacientes con mCRC MSI-H / dMMR que recibieron OPDIVO 3 mg / kg con YERVOY 1 mg / kg, se produjo nefritis inmunomediada y disfunción renal en el 1,7% (2/119) de los pacientes.


Reacciones adversas cutáneas inmunomediadas y dermatitis


OPDIVO puede causar sarpullido inmunomediado, incluido el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y la necrólisis epidérmica tóxica (NET), algunos casos con desenlace fatal. Administrar corticosteroides para la erupción de grado 3 o 4. Retener para Grado 3 y descontinuar permanentemente para erupción de Grado 4. Para los síntomas o signos de SJS o TEN, suspenda OPDIVO y remita al paciente a atención especializada para evaluación y tratamiento; Si se confirma, suspenda permanentemente. En los pacientes que recibieron monoterapia con OPDIVO, se produjo una erupción inmunomediada en el 9% (171/1994) de los pacientes. En pacientes que recibieron OPDIVO 1 mg / kg con YERVOY 3 mg / kg, se produjo una erupción inmunomediada en el 22,6% (92/407) de los pacientes. En pacientes con CCR que recibieron OPDIVO 3 mg / kg con YERVOY 1 mg / kg, se produjo una erupción inmunomediada en el 16% (90/547) de los pacientes. En pacientes con mCRC MSI-H / dMMR que recibieron OPDIVO 3 mg / kg con YERVOY 1 mg / kg, se produjo erupción inmunomediada en el 14% (17/119) de los pacientes.


En un estudio separado de Fase 3 de YERVOY 3 mg / kg, dermatitis mediada por el sistema inmunitario grave, potencialmente mortal o mortal (p. Ej., Síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica o erupción cutánea complicada por ulceración dérmica de espesor total o necrótica, ampollosa). o manifestaciones hemorrágicas; Grado 3-5) ocurrieron en 13 (2.5%) pacientes. 1 (0.2%) paciente falleció como resultado de una necrólisis epidérmica tóxica. 1 paciente adicional requirió hospitalización por dermatitis severa.


Encefalitis Inmunomediada


OPDIVO puede causar encefalitis inmunomediada. La evaluación de pacientes con síntomas neurológicos puede incluir, entre otros, consulta con un neurólogo, resonancia magnética cerebral y punción lumbar. Suspenda OPDIVO en pacientes con signos o síntomas neurológicos moderados a severos de nueva aparición y evalúe para descartar otras causas. Si se descartan otras etiologías, administre corticosteroides y suspenda permanentemente OPDIVO para la encefalitis inmunomediada. En pacientes que recibieron OPDIVO en monoterapia, se produjo encefalitis en el 0.2% (3/1994) de los pacientes. La encefalitis límbica fatal ocurrió en un paciente después de 7,2 meses de exposición a pesar de la interrupción de OPDIVO y la administración de corticosteroides. La encefalitis ocurrió en un paciente que recibió OPDIVO 1 mg / kg con YERVOY 3 mg / kg (0.2%) después de 1.7 meses de exposición. La encefalitis ocurrió en un paciente con CCR que recibió OPDIVO 3 mg / kg con YERVOY 1 mg / kg (0.2%) después de aproximadamente 4 meses de exposición. La encefalitis ocurrió en un paciente con mCRC MSI-H / dMMR (0.8%) que recibió OPDIVO 3 mg / kg con YERVOY 1 mg / kg después de 15 días de exposición.


Otras reacciones adversas inmunomediadas


Según la gravedad de la reacción adversa, suspenda o suspenda permanentemente OPDIVO, administre corticosteroides en dosis altas y, si corresponde, inicie la terapia de reemplazo hormonal. En los ensayos clínicos de monoterapia con OPDIVO o en combinación con YERVOY, ocurrieron las siguientes reacciones adversas mediadas por el sistema inmunitario clínicamente significativas, algunas con resultado fatal, en <1.0% de los pacientes que recibieron OPDIVO: miocarditis, rabdomiólisis, miositis, uveítis, iritis, pancreatitis, facial y paresia nerviosa de abducens, desmielinización, polimialgia reumática, neuropatía autoinmune, síndrome de Guillain-Barré, hipopituitarismo, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, gastritis, duodenitis, sarcoidosis, linfadenitis necrotizante histiocítica (linfadenitis de Kikuchi), disfunción motora, anemia y vasculitis, aplasia, vasculitis síndrome miasténico Si la uveítis ocurre en combinación con otras reacciones adversas mediadas por el sistema inmune, considere un síndrome similar a Vogt-Koyanagi-Harada, que se ha observado en pacientes que reciben OPDIVO y puede requerir tratamiento con esteroides sistémicos para reducir el riesgo de pérdida permanente de la visión. Reacciones de infusión OPDIVO puede causar reacciones graves a la perfusión, que se han informado en <1,0% de los pacientes en ensayos clínicos. Suspenda OPDIVO en pacientes con reacciones a la perfusión de grado 3 o 4. Interrumpa o disminuya la velocidad de infusión en pacientes con Grado 1 o 2. En pacientes que reciben monoterapia con OPDIVO como una infusión de 60 minutos, se produjeron reacciones relacionadas con la infusión en el 6,4% (127/1994) de los pacientes. En un estudio separado en el que los pacientes recibieron monoterapia con OPDIVO como una infusión de 60 minutos o una infusión de 30 minutos, se produjeron reacciones relacionadas con la infusión en el 2.2% (8/368) y el 2.7% (10/369) de los pacientes, respectivamente. Además, el 0.5% (2/368) y el 1.4% (5/369) de los pacientes, respectivamente, experimentaron reacciones adversas dentro de las 48 horas posteriores a la infusión que condujeron a un retraso de la dosis, la interrupción permanente o la retención de OPDIVO. En pacientes que recibieron OPDIVO 1 mg / kg con YERVOY 3 mg / kg cada 3 semanas, se produjeron reacciones relacionadas con la perfusión en el 2,5% (10/407) de los pacientes. En pacientes con CCR que recibieron OPDIVO 3 mg / kg con YERVOY 1 mg / kg, se produjeron reacciones relacionadas con la perfusión en el 5,1% (28/547) de los pacientes. En pacientes con mCRC MSI-H / dMMR que recibieron OPDIVO 3 mg / kg con YERVOY 1 mg / kg, se produjeron reacciones relacionadas con la perfusión en el 4,2% (5/119) de los pacientes. Complicaciones del trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas Pueden ocurrir complicaciones fatales y otras complicaciones graves en pacientes que reciben un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TCMH) antes o después de ser tratados con un anticuerpo bloqueador del receptor PD-1. Las complicaciones relacionadas con el trasplante incluyen enfermedad de injerto contra huésped hiperactiva (EICH), EICH aguda, EICH crónica, enfermedad venooclusiva hepática (VOD) después del acondicionamiento de intensidad reducida y síndrome febril que requiere esteroides (sin una causa infecciosa identificada). Estas complicaciones pueden ocurrir a pesar de la terapia intermedia entre el bloqueo de PD-1 y el TCMH alogénico. Siga a los pacientes de cerca en busca de evidencia de complicaciones relacionadas con el trasplante e intervenga de inmediato. Considere el beneficio versus los riesgos del tratamiento con un anticuerpo bloqueador del receptor PD-1 antes o después de un HSCT alogénico. Toxicidad embriofetal Según sus mecanismos de acción, OPDIVO y YERVOY pueden causar daño fetal cuando se administran a una mujer embarazada. Informe a las mujeres embarazadas sobre el riesgo potencial para el feto. Aconseje a las mujeres con potencial reproductivo que usen métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con un régimen que contenga OPDIVO o YERVOY y durante al menos 5 meses después de la última dosis de OPDIVO. Aumento de la mortalidad en pacientes con mieloma múltiple cuando OPDIVO se agrega a un análogo de talidomida y dexametasona En ensayos clínicos en pacientes con mieloma múltiple, la adición de OPDIVO a un análogo de talidomida más dexametasona resultó en un aumento de la mortalidad. El tratamiento de pacientes con mieloma múltiple con un anticuerpo bloqueador PD-1 o PD-L1 en combinación con un análogo de talidomida más dexametasona no se recomienda fuera de los ensayos clínicos controlados. Lactancia No se sabe si OPDIVO o YERVOY está presente en la leche humana. Debido a que muchos medicamentos, incluidos los anticuerpos, se excretan en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas graves en lactantes de un régimen que contiene OPDIVO, aconseje a las mujeres que suspendan la lactancia durante el tratamiento. Aconseje a las mujeres que suspendan la lactancia durante el tratamiento con YERVOY y durante los 3 meses posteriores a la dosis final. Reacciones adversas serias En Checkmate 037, se produjeron reacciones adversas graves en el 41% de los pacientes que recibieron OPDIVO (n = 268). Se produjeron reacciones adversas de grado 3 y 4 en el 42% de los pacientes que recibieron OPDIVO. The most frequent Grade 3 and 4 adverse drug reactions reported in 2% to <5% of patients receiving OPDIVO were abdominal pain, hyponatremia, increased aspartate aminotransferase, and increased lipase. In Checkmate 066, serious adverse reactions occurred in 36% of patients receiving OPDIVO (n=206). Grade 3 and 4 adverse reactions occurred in 41% of patients receiving OPDIVO. The most frequent Grade 3 and 4 adverse reactions reported in ≥2% of patients receiving OPDIVO were gamma-glutamyltransferase increase (3.9%) and diarrhea (3.4%). In Checkmate 067, serious adverse reactions (74% and 44%), adverse reactions leading to permanent discontinuation (47% and 18%) or to dosing delays (58% and 36%), and Grade 3 or 4 adverse reactions (72% and 51%) all occurred more frequently in the OPDIVO plus YERVOY arm (n=313) relative to the OPDIVO arm (n=313). The most frequent (≥10%) serious adverse reactions in the OPDIVO plus YERVOY arm and the OPDIVO arm, respectively, were diarrhea (13% and 2.2%), colitis (10% and 1.9%), and pyrexia (10% and 1.0%). In Checkmate 017 and 057, serious adverse reactions occurred in 46% of patients receiving OPDIVO (n=418). The most frequent serious adverse reactions reported in ≥2% of patients receiving OPDIVO were pneumonia, pulmonary embolism, dyspnea, pyrexia, pleural effusion, pneumonitis, and respiratory failure. In Checkmate 032, serious adverse reactions occurred in 45% of patients receiving OPDIVO (n=245). The most frequent serious adverse reactions reported in at least 2% of patients receiving OPDIVO were pneumonia, dyspnea, pneumonitis, pleural effusions, and dehydration. In Checkmate 025, serious adverse reactions occurred in 47% of patients receiving OPDIVO (n=406). The most frequent serious adverse reactions reported in ≥2% of patients were acute kidney injury, pleural effusion, pneumonia, diarrhea, and hypercalcemia. In Checkmate 214, serious adverse reactions occurred in 59% of patients receiving OPDIVO plus YERVOY and in 43% of patients receiving sunitinib. The most frequent serious adverse reactions reported in ≥2% of patients were diarrhea, pyrexia, pneumonia, pneumonitis, hypophysitis, acute kidney injury, dyspnea, adrenal insufficiency, and colitis; in patients treated with sunitinib, they were pneumonia, pleural effusion, and dyspnea. In Checkmate 205 and 039, adverse reactions leading to discontinuation occurred in 7% and dose delays due to adverse reactions occurred in 34% of patients (n=266). Serious adverse reactions occurred in 26% of patients. The most frequent serious adverse reactions reported in ≥1% of patients were pneumonia, infusion-related reaction, pyrexia, colitis or diarrhea, pleural effusion, pneumonitis, and rash. Eleven patients died from causes other than disease progression: 3 from adverse reactions within 30 days of the last OPDIVO dose, 2 from infection 8 to 9 months after completing OPDIVO, and 6 from complications of allogeneic HSCT. In Checkmate 141, serious adverse reactions occurred in 49% of patients receiving OPDIVO (n=236). The most frequent serious adverse reactions reported in ≥2% of patients receiving OPDIVO were pneumonia, dyspnea, respiratory failure, respiratory tract infection, and sepsis. In Checkmate 275, serious adverse reactions occurred in 54% of patients receiving OPDIVO (n=270). The most frequent serious adverse reactions reported in ≥2% of patients receiving OPDIVO were urinary tract infection, sepsis, diarrhea, small intestine obstruction, and general physical health deterioration. In Checkmate 142 in MSI-H/dMMR mCRC patients receiving OPDIVO with YERVOY, serious adverse reactions occurred in 47% of patients. The most frequent serious adverse reactions reported in ≥2% of patients were colitis/diarrhea, hepatic events, abdominal pain, acute kidney injury, pyrexia, and dehydration. In Checkmate 040, serious adverse reactions occurred in 49% of patients (n=154). The most frequent serious adverse reactions reported in ≥2% of patients were pyrexia, ascites, back pain, general physical health deterioration, abdominal pain, and pneumonia. In Checkmate 238, Grade 3 or 4 adverse reactions occurred in 25% of OPDIVO-treated patients (n=452). The most frequent Grade 3 and 4 adverse reactions reported in ≥2% of OPDIVO-treated patients were diarrhea and increased lipase and amylase. Serious adverse reactions occurred in 18% of OPDIVO-treated patients. Common Adverse Reactions In Checkmate 037, the most common adverse reaction (≥20%) reported with OPDIVO (n=268) was rash (21%). In Checkmate 066, the most common adverse reactions (≥20%) reported with OPDIVO (n=206) vs dacarbazine (n=205) were fatigue (49% vs 39%), musculoskeletal pain (32% vs 25%), rash (28% vs 12%), and pruritus (23% vs 12%). In Checkmate 067, the most common (≥20%) adverse reactions in the OPDIVO plus YERVOY arm (n=313) were fatigue (62%), diarrhea (54%), rash (53%), nausea (44%), pyrexia (40%), pruritus (39%), musculoskeletal pain (32%), vomiting (31%), decreased appetite (29%), cough (27%), headache (26%), dyspnea (24%), upper respiratory tract infection (23%), arthralgia (21%), and increased transaminases (25%). In Checkmate 067, the most common (≥20%) adverse reactions in the OPDIVO arm (n=313) were fatigue (59%), rash (40%), musculoskeletal pain (42%), diarrhea (36%), nausea (30%), cough (28%), pruritus (27%), upper respiratory tract infection (22%), decreased appetite (22%), headache (22%), constipation (21%), arthralgia (21%), and vomiting (20%). In Checkmate 017 and 057, the most common adverse reactions (≥20%) in patients receiving OPDIVO (n=418) were fatigue, musculoskeletal pain, cough, dyspnea, and decreased appetite. In Checkmate 032, the most common adverse reactions (≥20%) in patients receiving OPDIVO (n=245) were fatigue (45%), decreased appetite (27%), musculoskeletal pain (25%), dyspnea (22%), nausea (22%), diarrhea (21%), constipation (20%), and cough (20%). In Checkmate 025, the most common adverse reactions (≥20%) reported in patients receiving OPDIVO (n=406) vs everolimus (n=397) were fatigue (56% vs 57%), cough (34% vs 38%), nausea (28% vs 29%), rash (28% vs 36%), dyspnea (27% vs 31%), diarrhea (25% vs 32%), constipation (23% vs 18%), decreased appetite (23% vs 30%), back pain (21% vs 16%), and arthralgia (20% vs 14%). In Checkmate 214, the most common adverse reactions (≥20%) reported in patients treated with OPDIVO plus YERVOY (n=547) vs sunitinib (n=535) were fatigue (58% vs 69%), rash (39% vs 25%), diarrhea (38% vs 58%), musculoskeletal pain (37% vs 40%), pruritus (33% vs 11%), nausea (30% vs 43%), cough (28% vs 25%), pyrexia (25% vs 17%), arthralgia (23% vs 16%), decreased appetite (21% vs 29%), dyspnea (20% vs 21%), and vomiting (20% vs 28%). In Checkmate 205 and 039, the most common adverse reactions (≥20%) reported in patients receiving OPDIVO (n=266) were upper respiratory tract infection (44%), fatigue (39%), cough (36%), diarrhea (33%), pyrexia (29%), musculoskeletal pain (26%), rash (24%), nausea (20%) and pruritus (20%). In Checkmate 141, the most common adverse reactions (≥10%) in patients receiving OPDIVO (n=236) were cough and dyspnea at a higher incidence than investigator’s choice. In Checkmate 275, the most common adverse reactions (≥20%) reported in patients receiving OPDIVO (n=270) were fatigue (46%), musculoskeletal pain (30%), nausea (22%), and decreased appetite (22%). In Checkmate 142 in MSI-H/dMMR mCRC patients receiving OPDIVO as a single agent, the most common adverse reactions (≥20%) were fatigue (54%), diarrhea (43%), abdominal pain (34%), nausea (34%), vomiting (28%), musculoskeletal pain (28%), cough (26%), pyrexia (24%), rash (23%), constipation (20%), and upper respiratory tract infection (20%). In Checkmate 142 in MSI-H/dMMR mCRC patients receiving OPDIVO with YERVOY, the most common adverse reactions (≥20%) were fatigue (49%), diarrhea (45%), pyrexia (36%), musculoskeletal pain (36%), abdominal pain (30%), pruritus (28%), nausea (26%), rash (25%), decreased appetite (20%), and vomiting (20%). In Checkmate 040, the most common adverse reactions (≥20%) in patients receiving OPDIVO (n=154) were fatigue (38%), musculoskeletal pain (36%), abdominal pain (34%), pruritus (27%), diarrhea (27%), rash (26%), cough (23%), and decreased appetite (22%). In Checkmate 238, the most common adverse reactions (≥20%) reported in OPDIVO-treated patients (n=452) vs ipilimumab-treated patients (n=453) were fatigue (57% vs 55%), diarrhea (37% vs 55%), rash (35% vs 47%), musculoskeletal pain (32% vs 27%), pruritus (28% vs 37%), headache (23% vs 31%), nausea (23% vs 28%), upper respiratory infection (22% vs 15%), and abdominal pain (21% vs 23%). The most common immune-mediated adverse reactions were rash (16%), diarrhea/colitis (6%), and hepatitis (3%). In a separate Phase 3 study of YERVOY 3 mg/kg, the most common adverse reactions (≥5%) in patients who received YERVOY at 3 mg/kg were fatigue (41%), diarrhea (32%), pruritus (31%), rash (29%), and colitis (8%). Recommended Dose Modifications Interrupt or slow the rate of infusion in patients with mild or moderate infusion reactions. Discontinue in patients with severe or life-threatening infusion reactions. Endocrine: Withhold YERVOY for symptomatic endocrinopathy. Resume YERVOY in patients with complete or partial resolution of adverse reactions (Grade 0-1) and who are receiving <7.5 mg prednisone or equivalent per day. Permanently discontinue YERVOY for symptomatic reactions lasting 6 weeks or longer or an inability to reduce corticosteroid dose to 7.5 mg prednisone or equivalent per day. Ophthalmologic: Permanently discontinue YERVOY for Grade 2-4 reactions not improving to Grade 1 within 2 weeks while receiving topical therapy or requiring systemic treatment. All Other Organ Systems: Withhold YERVOY for Grade 2 adverse reactions. Resume YERVOY in patients with complete or partial resolution of adverse reactions (Grade 0-1) and who are receiving <7.5 mg prednisone or equivalent per day. Permanently discontinue YERVOY for Grade 2 reactions lasting 6 weeks or longer, an inability to reduce corticosteroid dose to 7.5 mg prednisone or equivalent per day, and Grade 3 or 4 adverse reactions. Immune-Mediated Enterocolitis Immune-mediated enterocolitis, including fatal cases, can occur with YERVOY. Monitor patients for signs and symptoms of enterocolitis (such as diarrhea, abdominal pain, mucus or blood in stool, with or without fever) and of bowel perforation (such as peritoneal signs and ileus). In symptomatic patients, rule out infectious etiologies and consider endoscopic evaluation for persistent or severe symptoms. Withhold YERVOY for moderate enterocolitis; administer anti-diarrheal treatment and, if persistent for >1 week, initiate systemic corticosteroids (0.5 mg/kg/day prednisone or equivalent). Permanently discontinue YERVOY in patients with severe enterocolitis and initiate systemic corticosteroids (1-2 mg/kg/day of prednisone or equivalent). Upon improvement to ≤Grade 1, initiate corticosteroid taper and continue over at least 1 month. In clinical trials, rapid corticosteroid tapering resulted in recurrence or worsening symptoms of enterocolitis in some patients. Consider adding anti-TNF or other immunosuppressant agents for management of immune-mediated enterocolitis unresponsive to systemic corticosteroids within 3-5 days or recurring after symptom improvement, if other causes are excluded. In patients receiving YERVOY 3 mg/kg in MDX010-20, severe, life-threatening, or fatal (diarrhea of ≥7 stools above baseline, fever, ileus, peritoneal signs; Grade 3-5) immune-mediated enterocolitis occurred in 34 YERVOY-treated patients (7%) and moderate (diarrhea with up to 6 stools above baseline, abdominal pain, mucus or blood in stool; Grade 2) enterocolitis occurred in 28 YERVOY-treated patients (5%). Across all YERVOY-treated patients (n=511), 5 (1%) developed intestinal perforation, 4 (0.8%) died as a result of complications, and 26 (5%) were hospitalized for severe enterocolitis. Infliximab was administered to 5 (8%) of the 62 patients with moderate, severe, or life-threatening immune-mediated enterocolitis following inadequate response to corticosteroids. In patients receiving YERVOY 10 mg/kg in CA184-029, Grade 3-5 immune-mediated enterocolitis occurred in 76 patients (16%) and Grade 2 enterocolitis occurred in 68 patients (14%). Seven (1.5%) developed intestinal perforation and 3 patients (0.6%) died as a result of complications.


Cytomegalovirus (CMV) infection/reactivation has been reported in patients with corticosteroid-refractory immune-mediated colitis. In cases of corticosteroid-refractory colitis, consider repeating infectious workup to exclude alternative etiologies. Addition of an alternative immunosuppressive agent to the corticosteroid therapy, or replacement of the corticosteroid therapy, should be considered in corticosteroid-refractory immune-mediated colitis if other causes are excluded.


Immune-Mediated Hepatitis


Immune-mediated hepatitis, including fatal cases, can occur with YERVOY. Monitor LFTs (hepatic transaminase and bilirubin levels) and assess patients for signs and symptoms of hepatotoxicity before each dose of YERVOY. In patients with hepatotoxicity, rule out infectious or malignant causes and increase frequency of LFT monitoring until resolution. Withhold YERVOY in patients with Grade 2 hepatotoxicity. Permanently discontinue YERVOY in patients with Grade 3-4 hepatotoxicity and administer systemic corticosteroids (1-2 mg/kg/day of prednisone or equivalent). When LFTs show sustained improvement or return to baseline, initiate corticosteroid tapering and continue over 1 month. Across the clinical development program for YERVOY, mycophenolate treatment has been administered in patients with persistent severe hepatitis despite high-dose corticosteroids. In patients receiving YERVOY 3 mg/kg in MDX010-20, severe, life-threatening, or fatal hepatotoxicity (AST or ALT elevations >5× the ULN or total bilirubin elevations >3× the ULN; Grade 3-5) occurred in 8 YERVOY-treated patients (2%), with fatal hepatic failure in 0.2% and hospitalization in 0.4%. An additional 13 patients (2.5%) experienced moderate hepatotoxicity manifested by LFT abnormalities (AST or ALT elevations >2.5× but ≤5× the ULN or total bilirubin elevation >1.5× but ≤3× the ULN; Grade 2). In a dose-finding trial, Grade 3 increases in transaminases with or without concomitant increases in total bilirubin occurred in 6 of 10 patients who received concurrent YERVOY (3 mg/kg) and vemurafenib (960 mg BID or 720 mg BID). In patients receiving YERVOY 10 mg/kg in CA184-029, Grade 3-4 immune-mediated hepatitis occurred in 51 patients (11%) and moderate Grade 2 immune-mediated hepatitis occurred in 22 patients (5%). Liver biopsy performed in 6 patients with Grade 3-4 hepatitis showed evidence of toxic or autoimmune hepatitis.


Immune-Mediated Dermatitis


Immune-mediated dermatitis, including fatal cases, can occur with YERVOY. Monitor patients for signs and symptoms of dermatitis such as rash and pruritus. Unless an alternate etiology has been identified, signs or symptoms of dermatitis should be considered immune-mediated. Treat mild to moderate dermatitis (e.g., localized rash and pruritus) symptomatically; administer topical or systemic corticosteroids if there is no improvement within 1 week. Withhold YERVOY in patients with moderate to severe signs and symptoms. Permanently discontinue YERVOY in patients with severe, life-threatening, or fatal immune-mediated dermatitis (Grade 3-5). Administer systemic corticosteroids (1-2 mg/kg/day of prednisone or equivalent). When dermatitis is controlled, corticosteroid tapering should occur over a period of at least 1 month. In patients receiving YERVOY 3 mg/kg in MDX010-20, severe, life-threatening, or fatal immune-mediated dermatitis (e.g., Stevens-Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis, or rash complicated by full thickness dermal ulceration, or necrotic, bullous, or hemorrhagic manifestations; Grade 3-5) occurred in 13 YERVOY-treated patients (2.5%); 1 patient (0.2%) died as a result of toxic epidermal necrolysis and 1 additional patient required hospitalization for severe dermatitis. There were 63 patients (12%) with moderate (Grade 2) dermatitis. In patients receiving YERVOY 10 mg/kg in CA184-029, Grade 3-4 immune-mediated dermatitis occurred in 19 patients (4%). There were 99 patients (21%) with moderate Grade 2 dermatitis.


Immune-Mediated Neuropathies


Immune-mediated neuropathies, including fatal cases, can occur with YERVOY. Monitor for symptoms of motor or sensory neuropathy such as unilateral or bilateral weakness, sensory alterations, or paresthesia. Withhold YERVOY in patients with moderate neuropathy (not interfering with daily activities). Permanently discontinue YERVOY in patients with severe neuropathy (interfering with daily activities), such as Guillain-Barré-like syndromes. Institute medical intervention as appropriate for management for severe neuropathy. Consider initiation of systemic corticosteroids (1-2 mg/kg/day of prednisone or equivalent) for severe neuropathies. In patients receiving YERVOY 3 mg/kg in MDX010-20, 1 case of fatal Guillain-Barré syndrome and 1 case of severe (Grade 3) peripheral motor neuropathy were reported. Across the clinical development program of YERVOY, myasthenia gravis and additional cases of Guillain-Barré syndrome have been reported. In patients receiving YERVOY 10 mg/kg in CA184-029, Grade 3-5 immune-mediated neuropathy occurred in 8 patients (2%); the sole fatality was due to complications of Guillain-Barré syndrome. Moderate Grade 2 immune-mediated neuropathy occurred in 1 patient (0.2%).


Immune-Mediated Endocrinopathies


Immune-mediated endocrinopathies, including life-threatening cases, can occur with YERVOY. Monitor patients for clinical signs and symptoms of hypophysitis, adrenal insufficiency (including adrenal crisis), and hyper- or hypothyroidism. Patients may present with fatigue, headache, mental status changes, abdominal pain, unusual bowel habits, and hypotension, or nonspecific symptoms which may resemble other causes such as brain metastasis or underlying disease. Unless an alternate etiology has been identified, signs or symptoms should be considered immune-mediated. Monitor clinical chemistries, adrenocorticotropic hormone (ACTH) level, and thyroid function tests at the start of treatment, before each dose, and as clinically indicated based on symptoms. In a limited number of patients, hypophysitis was diagnosed by imaging studies through enlargement of the pituitary gland. Withhold YERVOY in symptomatic patients and consider referral to an endocrinologist. Initiate systemic corticosteroids (1-2 mg/kg/day of prednisone or equivalent) and initiate appropriate hormone replacement therapy. In patients receiving YERVOY 3 mg/kg in MDX010-20, severe to life-threatening immune-mediated endocrinopathies (requiring hospitalization, urgent medical intervention, or interfering with activities of daily living; Grade 3-4) occurred in 9 YERVOY-treated patients (1.8%). All 9 patients had hypopituitarism, and some had additional concomitant endocrinopathies such as adrenal insufficiency, hypogonadism, and hypothyroidism. Six of the 9 patients were hospitalized for severe endocrinopathies. Moderate endocrinopathy (requiring hormone replacement or medical intervention; Grade 2) occurred in 12 patients (2.3%) and consisted of hypothyroidism, adrenal insufficiency, hypopituitarism, and 1 case each of hyperthyroidism and Cushing’s syndrome. The median time to onset of moderate to severe immune-mediated endocrinopathy was 2.5 months and ranged up to 4.4 months after the initiation of YERVOY. In patients receiving YERVOY 10 mg/kg in CA184-029, Grade 3-4 immune-mediated endocrinopathies occurred in 39 patients (8%) and Grade 2 immune-mediated endocrinopathies occurred in 93 patients (20%). Of the 39 patients with Grade 3-4 immune-mediated endocrinopathies, 35 patients had hypopituitarism (associated with 1 or more secondary endocrinopathies, e.g., adrenal insufficiency, hypogonadism, and hypothyroidism), 3 patients had hyperthyroidism, and 1 had primary hypothyroidism. The median time to onset of Grade 3-4 immune-mediated endocrinopathy was 2.2 months (range: 2 days-8 months). Twenty-seven (69.2%) of the 39 patients were hospitalized for immune-mediated endocrinopathies. Of the 93 patients with Grade 2 immune-mediated endocrinopathy, 74 had primary hypopituitarism (associated with 1 or more secondary endocrinopathy, e.g., adrenal insufficiency, hypogonadism, and hypothyroidism), 9 had primary hypothyroidism, 3 had hyperthyroidism, 3 had thyroiditis with hypo- or hyperthyroidism, 2 had hypogonadism, 1 had both hyperthyroidism and hypopituitarism, and 1 subject developed Graves’ ophthalmopathy. The median time to onset of Grade 2 immune-mediated endocrinopathy was 2.1 months (range: 9 days-19.3 months).


Other Immune-Mediated Adverse Reactions


Permanently discontinue YERVOY for clinically significant or severe immune-mediated adverse reactions. Initiate systemic corticosteroids (1-2 mg/kg/day of prednisone or equivalent) for severe immune-mediated adverse reactions. Monitor patients for signs or symptoms of ocular toxicity, which may include blurred vision and reduced visual acuity. Immune-mediated ocular toxicity may be associated with retinal detachment or permanent vision loss. Administer corticosteroid eye drops for uveitis, iritis, or episcleritis. Permanently discontinue YERVOY for immune-mediated ocular disease unresponsive to local immunosuppressive therapy. If uveitis occurs in combination with other immune-mediated adverse reactions, consider a Vogt-Koyanagi-Harada-like syndrome, which has been observed in patients receiving YERVOY and may require treatment with systemic steroids to reduce the risk of permanent vision loss. Fatal or serious graft-versus-host disease (GVHD) can occur in patients who receive a CTLA-4 receptor blocking antibody either before or after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT). Follow patients closely for evidence of GVHD and intervene promptly. Consider the benefit versus risks of treatment with a CTLA-4 receptor blocking antibody after allogeneic HSCT. In MDX010-20, the following clinically significant immune-mediated adverse reactions were seen in <1% of YERVOY-treated patients: cytopenias, nephritis, pneumonitis, meningitis, pericarditis, uveitis, and iritis. In CA184-029, the following clinically significant immune-mediated adverse reactions were seen in <1% of YERVOY-treated patients unless specified: cytopenias, eosinophilia (2.1%), pancreatitis (1.3%), meningitis, pneumonitis, sarcoidosis, pericarditis, uveitis, and fatal myocarditis. Across 21 dose-ranging trials administering YERVOY at doses of 0.1 to 20 mg/kg (n=2478), the following likely immune-mediated adverse reactions were also reported with <1% incidence unless specified: angiopathy, temporal arteritis, vasculitis, polymyalgia rheumatica, conjunctivitis, blepharitis, episcleritis, scleritis, iritis, leukocytoclastic vasculitis, erythema multiforme, psoriasis, arthritis, autoimmune thyroiditis, neurosensory hypoacusis, autoimmune central neuropathy (encephalitis), myositis, polymyositis, ocular myositis, cytopenias (2.5%), and nephritis. Embryo-Fetal Toxicity Based on its mechanism of action, YERVOY can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. The effects of YERVOY are likely to be greater during the second and third trimesters of pregnancy. Advise pregnant women of the potential risk to a fetus. Advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment with YERVOY and for 3 months after the last dose. Lactation It is not known whether YERVOY is secreted in human milk. Advise women not to breastfeed during treatment with YERVOY and for 3 months after the last dose. Common Adverse Reactions The most common adverse reactions (≥5%) in patients who received YERVOY at 3 mg/kg were fatigue (41%), diarrhea (32%), pruritus (31%), rash (29%), and colitis (8%). The most common adverse reactions (≥5%) in patients who received YERVOY at 10 mg/kg were rash (50%), diarrhea (49%), fatigue (46%), pruritus (45%), headache (33%), weight loss (32%), nausea (25%), pyrexia (18%), colitis (16%), decreased appetite (14%), vomiting (13%), and insomnia (10%). Please see U.S. Full Prescribing Information for OPDIVO and YERVOY, including Boxed WARNING regarding immune-mediated adverse reactions for YERVOY. Checkmate Trials and Patient Populations Checkmate 037–previously treated metastatic melanoma; Checkmate 066–previously untreated metastatic melanoma; Checkmate 067–previously untreated metastatic melanoma, as a single agent or in combination with YERVOY; Checkmate 017–second-line treatment of metastatic squamous non-small cell lung cancer; Checkmate 057–second-line treatment of metastatic non-squamous non-small cell lung cancer; Checkmate 032–small cell lung cancer; Checkmate 025–previously treated renal cell carcinoma; Checkmate 214–previously untreated renal cell carcinoma, in combination with YERVOY; Checkmate 205/039–classical Hodgkin lymphoma; Checkmate 141–recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck; Checkmate 275–urothelial carcinoma; Checkmate 142–MSI-H or dMMR metastatic colorectal cancer, as a single agent or in combination with YERVOY; Checkmate 040–hepatocellular carcinoma; Checkmate 238–adjuvant treatment of melanoma. About the Bristol-Myers Squibb and Ono Pharmaceutical Collaboration In 2011, through a collaboration agreement with Ono Pharmaceutical Co., Bristol-Myers Squibb expanded its territorial rights to develop and commercialize Opdivo globally, except in Japan, South Korea and Taiwan, where Ono had retained all rights to the compound at the time. On July 23, 2014, Ono and Bristol-Myers Squibb further expanded the companies’ strategic collaboration agreement to jointly develop and commercialize multiple immunotherapies – as single agents and combination regimens – for patients with cancer in Japan, South Korea and Taiwan. About Bristol-Myers Squibb Bristol-Myers Squibb is a global biopharmaceutical company whose mission is to discover, develop and deliver innovative medicines that help patients prevail over serious diseases. For more information about Bristol-Myers Squibb, visit us at BMS.com or follow us on LinkedIn, Twitter, YouTube, Facebook and Instagram. Celgene and Juno Therapeutics are wholly owned subsidiaries of Bristol-Myers Squibb Company. In certain countries outside the U.S., due to local laws, Celgene and Juno Therapeutics are referred to as, Celgene, a Bristol-Myers Squibb company and Juno Therapeutics, a Bristol-Myers Squibb company. Cautionary Statement Regarding Forward-Looking Statements This press release contains “forward-looking statements” within the meaning of the Private Securities Litigation Reform Act of 1995 regarding, among other things, the research, development and commercialization of pharmaceutical products. All statements that are not statements of historical facts are, or may be deemed to be, forward-looking statements. Such forward-looking statements are based on historical performance and current expectations and projections about our future financial results, goals, plans and objectives and involve inherent risks, assumptions and uncertainties, including internal or external factors that could delay, divert or change any of them in the next several years, that are difficult to predict, may be beyond our control and could cause our future financial results, goals, plans and objectives to differ materially from those expressed in, or implied by, the statements. These risks, assumptions, uncertainties and other factors include, among others, whether Opdivo plus Yervoy for the additional indication described in this release will be commercially successful. No forward-looking statement can be guaranteed. Forward-looking statements in this press release should be evaluated together with the many risks and uncertainties that affect Bristol-Myers Squibb’s business and market, particularly those identified in the cautionary statement and risk factors discussion in Bristol-Myers Squibb’s Annual Report on Form 10-K for the year ended December 31, 2018, as updated by our subsequent Quarterly Reports on Form 10-Q, Current Reports on Form 8-K and other filings with the Securities and Exchange Commission. The forward-looking statements included in this document are made only as of the date of this document and except as otherwise required by applicable law, Bristol-Myers Squibb undertakes no obligation to publicly update or revise any forward-looking statement, whether as a result of new information, future events, changed circumstances or otherwise.