CAMBRIDGE, Massachusetts y OSAKA, Japón Takeda Pharmaceutical Company Limited (TSE: 4502 / NYSE: TAK) anunció hoy que el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) ha adoptado Una opinión positiva, que recomienda la aprobación de ALUNBRIG (brigatinib) como monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado (CPNM), positivo para linfoma quinasa anaplásica (ALK +), no previamente tratado con un inhibidor de ALK. ALUNBRIG es un inhibidor de tirosina quinasa (TKI) de última generación, diseñado para atacar e inhibir los cambios genéticos de ALK.


«Debido a la naturaleza compleja de CPNPC ALK + y la forma en que la enfermedad generalmente se propaga al cerebro, es esencial que los médicos tengan opciones de tratamiento que demuestren eficacia general e intracraneal», dijo el profesor Sanjay Popat, consultor médico oncólogo de Royal Marsden. Fundación NHS Trust. “En el ensayo ALTA-1L, brigatinib demostró respuestas significativas en el cerebro y una eficacia general consistente en comparación con crizotinib. Si la EMA lo aprueba, el brigatinib podría convertirse en una opción importante para el tratamiento de primera línea de pacientes con CPNPC ALK + avanzado en Europa «.


Esta opinión se basa en los datos del ensayo de fase 3 ALTA-1L, que evalúa la seguridad y la eficacia de ALUNBRIG en comparación con crizotinib en pacientes con CPNPC ALK + localmente avanzado o metastásico que no han recibido tratamiento previo con un inhibidor de ALK. Los resultados del ensayo mostraron que ALUNBRIG demostró superioridad sobre crizotinib, con respuestas significativas observadas en pacientes con metástasis cerebrales basales. Después de más de dos años de seguimiento, ALUNBRIG redujo el riesgo de progresión o muerte por enfermedad intracraneal en un 69% en pacientes con metástasis cerebrales basales (razón de riesgo [HR] = 0.31, índice de confianza (IC 95%: 0.17-0.56), según lo evaluado por un Comité de Revisión Central Independiente de Ciegos (BIRC) y 76% (HR = 0.24, IC 95% : 0.12-0.45), según lo evaluado por los investigadores. ALUNBRIG también demostró una eficacia general consistente (intención de tratar a la población), con una mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) más del doble que la de crizotinib a los 24 meses (IC 95%: 18.5 – NE) versus 11 meses (IC 95%: 9.2-12.9) para crizotinib, evaluado por el BIRC, y 29.4 meses (IC 95%: 21.2 – NE) versus 9.2 meses (IC 95% : 7.4-12.9), según lo evaluado por los investigadores.


El perfil de seguridad de ALUNBRIG en el ensayo ALTA-1L fue generalmente consistente con el resumen de producto europeo existente (SmPC). Los eventos adversos emergentes del tratamiento más comunes (TEAE), con un grado ≥3, en el brazo ALUNBRIG fueron aumento de CPK (24.3%), aumento de lipasa (14%) e hipertensión (11.8%); y para crizotinib hubo un aumento en ALT (10.2%), un aumento en AST (6.6%) y un aumento en lipasa (6.6%).


“Desarrollar opciones de tratamiento contra el cáncer seguras y efectivas es una de las principales prioridades de Takeda. Por lo tanto, buscamos continuamente formas de satisfacer las necesidades insatisfechas de la comunidad de cáncer de pulmón «, dijo Christopher Arendt, jefe de la Unidad de Área Terapéutica de Oncología en Takeda. “La opinión positiva de hoy del CHMP es un paso importante para llevar ALUNBRIG a las personas que viven con CPNPC ALK + avanzado, y esperamos continuar trabajando con EMA, ya que revisan la solicitud de ALUNBRIG de tratamiento de primera línea para pacientes con esta forma grave y rara de cáncer de pulmón «.


«NSCLC ALK + es una forma muy rara de cáncer de pulmón, y las necesidades de las personas afectadas son múltiples», dijo Stefania Vallone, presidenta de Lung Cancer Europe (LuCE). «A pesar del progreso en los últimos años, sigue existiendo la necesidad de opciones adicionales de tratamiento de primera línea para las aproximadamente 10,000 personas con CPNPC ALK + en Europa».


La opinión positiva en relación con ALUNBRIG será revisada ahora por la Comisión Europea (CE) para decisión de la Comisión. Actualmente, ALUNBRIG no está aprobado como terapia de primera línea para CPNPC ALK +.


Sobre el ensayo ALTA-1L
El ensayo ALUNBRIG de fase 3 ALTA-1L (acrónimo de ALK en el ensayo de cáncer de pulmón de BrigAtinibe en primera línea) es un ensayo global multicéntrico, comparativo, abierto, aleatorizado y continuo que involucra a 275 pacientes (ALUNBRIG, n = 137 , crizotinib, n = 138) con CPNPC ALK + localmente avanzado o metastásico, que no han recibido tratamiento previo con un inhibidor de ALK. Los pacientes recibieron ALUNBRIG a una dosis de 180 mg una vez al día, después de un período anterior de siete días que recibieron 90 mg una vez al día, o crizotinib a una dosis de 250 mg dos veces al día.


La edad promedio fue de 58 años en el brazo de ALUNBRIG y 60 años en el brazo de crizotinib. El 29% de los pacientes tenían metástasis cerebrales basales en el brazo de ALUNBRIG, en comparación con el 30% en el brazo de crizotinib. El 26% de los pacientes recibieron quimioterapia previa por enfermedad avanzada o metastásica en el brazo ALUNBRIG, frente al 27% en el brazo de crizotinib.


La supervivencia libre de progresión (SLP) evaluada por el Comité de Revisión Central Independiente de Ciegos (BIRC) fue el criterio de valoración principal. Los puntos finales secundarios incluyeron la tasa de respuesta objetiva (ORT) por RECIST v1.1, ORT intracraneal, SLP intracraneal, supervivencia general (SG), seguridad y tolerabilidad.


El perfil de seguridad de ALUNBRIG en el ensayo ALTA-1L fue generalmente consistente con el resumen de producto europeo existente (SmPC).


Sobre ALUNBRIG® (brigatinibe)
ALUNBRIG es un potente y selectivo inhibidor de la tirosina quinasa (TKI) de próxima generación que se ha diseñado para atacar e inhibir los cambios genéticos en la linfoma quinasa anaplásica (ALK). En abril de 2017, ALUNBRIG recibió la aprobación acelerada de la FDA de EE. UU. Para pacientes con NSCLC metastásico con ALK +, que han progresado o son intolerantes al crizotinib. Esta indicación se aprueba en el contexto de la aprobación acelerada, en función de la tasa de respuesta del tumor y la duración de la respuesta. La aprobación continua de esta indicación puede estar sujeta a verificación y descripción del beneficio clínico en un estudio confirmatorio.


Actualmente, ALUNBRIG está aprobado en más de 40 países, incluidos los EE. UU., Canadá y la Unión Europea, para el tratamiento de personas que viven con CPNPC metastásico con ALK + y que han tomado el medicamento crizotinib y han empeorado la CPNPC o son intolerantes a tratamiento con crizotinib.


ALUNBRIG ha recibido la designación de terapia innovadora de la FDA para el tratamiento de pacientes con CPNPC ALK +, cuyos tumores son resistentes al crizotinib, y la FDA ha designado un medicamento huérfano para el tratamiento de CPNPC ALK +, ROS1 + y CPNPC EGFR +.


Sobre CPNPC ALK +
El cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPNM) es la forma más común de cáncer de pulmón, y representa aproximadamente el 85% de los 1,8 millones de casos nuevos de cáncer de pulmón que se diagnostican cada año en todo el mundo, según el Organización Mundial de la Salud (OMS) .1,2 Los estudios genéticos indican que los reordenamientos cromosómicos en el linfoma quinasa anaplásico (ALK) son factores determinantes en un subconjunto de pacientes con NSCLC.3 Aproximadamente del tres al cinco por ciento de los pacientes con NSCLC metastásico tienen un reordenamiento en el gen ALK .4,5,6

Takeda se compromete a continuar la investigación y el desarrollo en CPNPC para mejorar la vida de los aproximadamente 40,000 pacientes diagnosticados con esta forma grave y rara de cáncer de pulmón en todo el mundo cada año.7

El compromiso de Takeda con el cáncer de pulmón
Takeda se dedica a expandir las opciones de tratamiento en los escenarios de tratamiento de CPNPC ALK + y CPNPC con mutación EGFR / HER2. Nuestros programas integrales incluyen los siguientes ensayos clínicos para continuar abordando las necesidades no satisfechas de las personas que viven con cáncer de pulmón:


ALUNBRIG


Ensayo de fase 1/2, que fue diseñado para evaluar la seguridad, la tolerabilidad, la farmacocinética y la actividad antitumoral preliminar de ALUNBRIG. La inscripción para este estudio está cerrada.


Ensayo fundamental de fase 2 ALTA que investiga la eficacia y seguridad de ALUNBRIG en dos regímenes de dosificación en pacientes con CPNPC ALK + localmente avanzado o metastásico que han progresado con crizotinib. La inscripción para este estudio está cerrada.


Ensayo ALTA-1L de fase 3 global y aleatorizado, que evalúa la eficacia y seguridad de ALUNBRIG en relación con crizotinib en pacientes con CPNPC ALK + localmente avanzado o metastásico, que no han recibido tratamiento previo con un inhibidor de ALK. La inscripción para este estudio está cerrada.


Ensayo J-ALTA fase 2 multicéntrico de un solo brazo en pacientes japoneses con CPNPC ALK +, centrado en pacientes que han progresado con alectinib. La inscripción para este estudio está cerrada.


Ensayo global de fase 2 ALTA de un solo brazo que evalúa ALUNBRIG en pacientes con CPNPC ALK + avanzado, que progresaron con alectinib o ceritinib. La inscripción para este estudio está cerrada.


Ensayo aleatorizado global de fase 3 ALTA que compara la eficacia y la seguridad de ALUNBRIG en relación con alectinib en participantes con CPNPC ALK + que progresaron con crizotinib. Las inscripciones para este estudio están en progreso.


TAK-788, un inhibidor selectivo de mutaciones EGFR / HER2, actualmente en exploración en mutaciones de inserción del exón 20 EGFR:


Estudio de fase 1/2 que evalúa la seguridad, la farmacocinética y la actividad antitumoral del inhibidor oral TAK-788 de mutaciones EGFR / HER2 en pacientes con CPNM. La inscripción para este estudio está cerrada.


Estudio de fase 2 de EXCLAIM, grupo de extensión fundamental del ensayo de fase 1/2, que fue diseñado para evaluar la eficacia y seguridad de TAK-788 a 160 mg una vez al día en pacientes previamente tratados con mutaciones de inserción del exón 20 EGFR La inscripción para este estudio está cerrada.


Estudio global aleatorizado de fase 3 EXCLAIM 2 que evalúa la eficacia de TAK-788 como tratamiento de primera línea en comparación con la quimioterapia duplicada basada en platino en pacientes sin tratamiento con NSCLC metastásico o localmente avanzado cuyos tumores albergan mutaciones de inserción de EGFR exón 20. La inscripción para este estudio está en curso.


Estudio de fase 1, abierto, multicéntrico, de dosis escalada que evalúa la seguridad, la tolerabilidad y la farmacocinética de TAK-788 en pacientes japoneses con NSCLC metastásico o localmente avanzado. La inscripción para este estudio está cerrada.


Estudio abierto, multicéntrico, fase 2 J-EXCLAIM, que evalúa la eficacia de TAK-788 como tratamiento de primera línea en pacientes japoneses con CPNM localmente avanzado o metastásico, cuyos tumores albergan mutaciones de inserción del exón 20 EGFR. en proceso.


Estudio de fase 1 de fase abierta, abierto y de dos etapas diseñado para caracterizar la interacción fármaco-fármaco entre TAK-788 y un inhibidor fuerte del citocromo P-450 (CYP) 3A, itraconazol (parte 1) o un fuerte CYP3A, rifampicina (parte 2), en sujetos adultos sanos. Las inscripciones para este estudio están en progreso.


Para obtener información adicional sobre los ensayos clínicos ALUNBRIG y TAK-788, visite www.clinicaltrials.gov.


ALUNBRIG® (brigatinibe): INFORMACIÓN IMPORTANTE DE SEGURIDAD EUROPEA


ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES CON RESPECTO AL USO


Reacciones pulmonares adversas: con ALUNBRIG se han producido reacciones pulmonares adversas fatales y graves que amenazan la vida, incluidas aquellas compatibles con enfermedad pulmonar intersticial (DPI) / neumonía. La mayoría de las reacciones pulmonares adversas se observaron dentro de los primeros 7 días de tratamiento. Las reacciones pulmonares adversas de grado 1 y 2 se resolvieron interrumpiendo el tratamiento o modificando la dosis. El aumento de la edad y el intervalo más corto (menos de 7 días) entre la última dosis de crizotinib y la primera dosis de ALUNBRIG se asociaron independientemente con un aumento en la tasa de estas reacciones pulmonares adversas. Tenga en cuenta estos factores cuando comience el tratamiento con ALUNBRIG. Algunos pacientes luego desarrollaron neumonía en tratamiento con ALUNBRIG. Se debe controlar a los pacientes para detectar síntomas respiratorios nuevos o que empeoran (p. Ej., Disnea, tos, etc.), particularmente en la primera semana de tratamiento. La evidencia de neumonía en cualquier paciente con empeoramiento de los síntomas respiratorios debe investigarse de inmediato. Si se sospecha neumonía, se debe suspender la dosis de ALUNBRIG y evaluar al paciente por otras causas de los síntomas (p. Ej., Embolia pulmonar, progresión tumoral y neumonía infecciosa). La dosis debe modificarse en consecuencia.


Se produjo hipertensión. La presión arterial debe controlarse regularmente durante el tratamiento con ALUNBRIG. La hipertensión debe tratarse de acuerdo con las pautas estándar para controlar la presión arterial. La frecuencia cardíaca debe controlarse con mayor frecuencia en pacientes si no se puede evitar el uso concomitante de un medicamento que causa bradicardia. Para la hipertensión severa (≥ grado 3), ALUNBRIG debe suspenderse hasta que la hipertensión vuelva al grado 1 o al valor inicial. La dosis debe modificarse en consecuencia.


Se produjo bradicardia. Se debe tener cuidado al administrar ALUNBRIG en combinación con otros agentes que causan bradicardia. La frecuencia cardíaca y la presión arterial deben controlarse regularmente. El tratamiento con ALUNBRIG debe suspenderse si se produce bradicardia sintomática. Se deben evaluar los medicamentos concomitantes que se sabe que causan bradicardia. Después de la recuperación, la dosis debe modificarse en consecuencia. En caso de bradicardia que ponga en peligro la vida, suspenda permanentemente ALUNBRIG, si no se identifica ningún medicamento contribuyente concomitante o en caso de recurrencia. Si se identifica un medicamento concomitante, modifique la dosis en consecuencia.


Se produjo alteración visual con ALUNBRIG. Aconseje a los pacientes que informen cualquier síntoma visual. Para los síntomas visuales severos nuevos o que empeoran, se debe considerar una evaluación oftálmica y una reducción de la dosis.


Se ha informado de una elevación de la creatinofosfoquinasa (CPK). Aconseje a los pacientes que informen cualquier dolor muscular inexplicable, sensibilidad o debilidad. Controle los niveles de CPK regularmente durante el tratamiento. Según la gravedad de la elevación de CPK, suspenda el tratamiento con ALUNBRIG y modifique la dosis en consecuencia.


Elevación de enzimas pancreáticas: se produjeron elevaciones de amilasa y lipasa. La lipasa y la amilasa deben controlarse regularmente durante el tratamiento con ALUNBRIG. Según la gravedad de las anomalías de laboratorio, se suspende el uso de ALUNBRIG y se modifica la dosis en consecuencia.


Toxicidad hepática: se produjeron elevaciones en las enzimas hepáticas (aspartato aminotransferasa, alanina aminotransferasa) y bilirrubina. La función hepática, que incluye AST, ALT y bilirrubina total, debe evaluarse antes de comenzar con ALUNBRIG y luego cada 2 semanas durante los primeros 3 meses de tratamiento. Posteriormente, el monitoreo debe llevarse a cabo periódicamente. En función de la gravedad de las anomalías de laboratorio, suspenda ALUNBRIG y modifique la dosis en consecuencia.


Hiperglucemia: se produjeron elevaciones en la glucosa sérica. La glucosa sérica en ayunas se debe evaluar antes de comenzar con ALUNBRIG y, posteriormente, se debe monitorear periódicamente. El tratamiento anti-hiperglucémico debe iniciarse u optimizarse, según sea necesario. Si no se puede lograr un control hiperglucémico adecuado con un tratamiento médico óptimo, ALUNBRIG debe suspenderse hasta que se logre un control hiperglucémico adecuado; en recuperación, se puede considerar la reducción de la dosis o ALUNBRIG se puede suspender de forma permanente.


Interacciones farmacológicas: se debe evitar el uso concomitante de ALUNBRIG con inhibidores potentes de CYP3A. Si no es posible evitar el uso concomitante de inhibidores potentes de CYP3A, reduzca la dosis de ALUNBRIG de 180 mg a 90 mg o de 90 mg a 60 mg. Después de suspender un inhibidor potente de CYP3A, ALUNBRIG debe reanudarse a la dosis tolerada antes de comenzar la dosis del inhibidor potente de CYP3A. Se debe evitar el uso concomitante de ALUNBRIG con inductores CYP3A fuertes y moderados.


Fertilidad: se debe recomendar a las mujeres en edad fértil que utilicen métodos anticonceptivos no hormonales efectivos durante el tratamiento con ALUNBRIG y durante al menos 4 meses después de la dosis final. Se debe recomendar a los hombres con parejas en edad fértil que utilicen métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento y durante al menos 3 meses después de la última dosis de ALUNBRIG.


Lactosa: ALUNBRIG contiene lactosa monohidrato. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia total de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.


Efectos indeseables


Las reacciones adversas más comunes (≥25%) informadas en pacientes tratados con ALUNBRIG en el régimen de dosificación recomendado fueron: aumento de AST, hiperglucemia, hiperinsulinemia, anemia, aumento de CPK, náuseas, aumento de lipasa, disminución del recuento de linfocitos , aumento de ALT, diarrea, aumento de amilasa, fatiga, tos, dolor de cabeza, aumento de fosfatasa alcalina, hipofosfatemia, aumento de APTT, erupción cutánea, vómitos, disnea, hipertensión, disminución del recuento de glóbulos blancos, mialgia y neuropatía periférica .


Las reacciones adversas graves más frecuentes (≥ 2%) informadas en pacientes tratados con ALUNBRIG en el régimen de dosificación recomendado, excepto los eventos relacionados con la progresión de la neoplasia, fueron neumonitis, neumonía y disnea.


POBLACIONES ESPECIALES


Pacientes de edad avanzada: los datos limitados sobre la seguridad y la eficacia de ALUNBRIG en pacientes de 65 años o más sugieren que no es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada. No hay datos disponibles sobre pacientes mayores de 85 años.


Insuficiencia hepática: no es necesario ajustar la dosis de ALUNBRIG en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh clase A) o insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh clase B). Se recomienda una dosis inicial reducida de 60 mg una vez al día durante los primeros 7 días y luego 120 mg una vez al día para pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh).


Insuficiencia renal: no es necesario ajustar la dosis de ALUNBRIG en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) ≥ 30 ml / min). Se recomienda una dosis inicial reducida de 60 mg una vez al día durante los primeros 7 días y luego 90 mg una vez al día para pacientes con insuficiencia renal grave (TFGe <30 ml / min). Los pacientes con insuficiencia renal grave deben controlarse de cerca para detectar síntomas respiratorios nuevos o que empeoran, lo que puede indicar enfermedad pulmonar intersticial / neumonía (p. Ej., Disnea, tos, etc.), particularmente en la primera semana. Población pediátrica: no se ha establecido la seguridad y eficacia de ALUNBRIG en pacientes menores de 18 años. No hay datos disponibles. INFORMACIÓN IMPORTANTE DE SEGURIDAD SOBRE ALUNBRIG (EE. UU.) ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES Enfermedad pulmonar intersticial (IPD) / neumonía: se produjeron reacciones pulmonares adversas mortales graves y potencialmente mortales, compatibles con la enfermedad pulmonar intersticial (IPD) / neumonía con ALUNBRIG. En el ensayo ALTA (ALTA), se produjo DPI / neumonía en el 3,7% de los pacientes en el grupo de 90 mg (90 mg una vez al día) y el 9,1% de los pacientes en el grupo de 90 → 180 mg (180 mg una vez una vez al día y en los 7 días anteriores con 90 mg una vez al día). Las reacciones adversas consistentes con DPI / neumonía han ocurrido previamente (9 días después de comenzar ALUNBRIG; la mediana de inicio fue de 2 días) en el 6.4% de los pacientes, con reacciones de grado 3 a 4 en el 2.7%. Controle los síntomas respiratorios nuevos o que empeoran (p. Ej., Disnea, tos, etc.), especialmente durante la primera semana de inicio de ALUNBRIG. Deje de usar ALUNBRIG en cualquier paciente con síntomas respiratorios nuevos o que empeoren y evalúe de inmediato si hay DPI / neumonía u otras causas de síntomas respiratorios (por ejemplo, embolia pulmonar, progresión tumoral y neumonía infecciosa). Para DPI / neumonía de grado 1 o 2, reinicie ALUNBRIG con reducción de dosis, después de recuperar el nivel inicial o suspenda permanentemente ALUNBRIG. Detener permanentemente ALUNBRIG para grado 3 o 4 DPI / neumonía o grado 1 o 2 de recurrencia de DPI / neumonía. Hipertensión: en ALTA, se informó hipertensión en el 11% de los pacientes en el grupo de 90 mg que recibieron ALUNBRIG, y en el 21% de los pacientes en el grupo de 90 → 180 mg. La hipertensión de grado 3 ocurrió en el 5,9% de los pacientes en general. Controle su presión arterial antes del tratamiento con ALUNBRIG. Controle su presión arterial después de 2 semanas y al menos mensualmente a partir de entonces durante el tratamiento con ALUNBRIG. Suspenda el uso de ALUNBRIG para la hipertensión de grado 3, a pesar de la terapia antihipertensiva ideal. Después de resolver o mejorar la gravedad de grado 1, reinicie ALUNBRIG a una dosis reducida. Considere la interrupción permanente del tratamiento con ALUNBRIG para la hipertensión de grado 4 o la recurrencia de la hipertensión de grado 3. Tenga cuidado al administrar ALUNBRIG en combinación con agentes antihipertensivos que causan bradicardia. Bradicardia: la bradicardia puede ocurrir con ALUNBRIG. En ALTA, las frecuencias cardíacas por debajo de 50 latidos por minuto (lpm) ocurrieron en el 5,7% de los pacientes en el grupo de 90 mg y el 7,6% de los pacientes en el grupo de 90 → 180 mg. La bradicardia de grado 2 ocurrió en 1 (0,9%) paciente en el grupo de 90 mg. Controle su ritmo cardíaco y su presión arterial durante el tratamiento con ALUNBRIG. Monitoree a los pacientes con mayor frecuencia si no es posible evitar el uso concomitante de un medicamento que se sabe que causa bradicardia. Para la bradicardia sintomática, suspenda ALUNBRIG y revise el uso concomitante de medicamentos para aquellos que se sabe que causan bradicardia. Si se identifica e interrumpe un medicamento concomitante que se sabe que causa bradicardia o se ajusta la dosis, reinicie el uso de ALUNBRIG en la misma dosis, después de la disminución de la bradicardia sintomática; de lo contrario, reduzca la dosis de ALUNBRIG después de reducir la bradicardia sintomática. Suspenda ALUNBRIG por bradicardia potencialmente mortal si no se identifica la contribución del uso concomitante. Trastorno visual: en ALTA, se registraron reacciones adversas que causaron trastornos visuales, incluyendo visión borrosa, diplopía y agudeza visual reducida, en el 7.3% de los pacientes tratados con ALUNBRIG en el grupo de 90 mg y el 10% de los pacientes en el 90 → 180 mg. El edema macular de grado 3 y las cataratas ocurrieron en un paciente en el grupo de 90 → 180 mg. Aconseje a los pacientes que informen cualquier síntoma visual. Deje de usar ALUNBRIG y solicite una evaluación oftalmológica en pacientes con síntomas visuales nuevos o que empeoran de grado 2 o mayor gravedad. Después de restaurar los trastornos visuales de grado 2 o 3 a la gravedad de grado 1 o al umbral inicial, reinicie ALUNBRIG con una dosis reducida. Suspender permanentemente el tratamiento con ALUNBRIG en trastornos visuales de grado 4. Elevación de la creatinofosfoquinasa (CPK): en ALTA, la elevación de la creatinofosfoquinasa (CPK) ocurrió en el 27% de los pacientes que recibieron ALUNBRIG en el grupo de 90 mg y el 48% de los pacientes en el grupo de 90 mg → 180 mg. La incidencia de elevación de CPK de grado 3 o 4 fue del 2,8% en el grupo de 90 mg y del 12% en el grupo de 90 → 180 mg. La reducción de la dosis para la elevación de CPK se produjo en el 1,8% de los pacientes en el grupo de 90 mg y en el 4,5% en el grupo de 90 → 180 mg. Aconseje a los pacientes que informen cualquier dolor muscular inexplicable, sensibilidad o debilidad. Controle los niveles de CPK durante el tratamiento con ALUNBRIG. Suspenda el uso de ALUNBRIG, si hay un aumento en CPK de grado 3 o 4. Después de la resolución o restauración a grado 1 o el umbral inicial, reinicie ALUNBRIG a la misma dosis o con una dosis reducida. Elevación de las enzimas pancreáticas: en ALTA, la elevación de la amilasa ocurrió en el 27% de los pacientes en el grupo de 90 mg y el 39% de los pacientes en el grupo de 90 → 180 mg. Se produjeron elevaciones de la lipasa en el 21% de los pacientes en el grupo de 90 mg y en el 45% de los pacientes en el grupo de 90 → 180 mg. Se produjo una elevación de la amilasa de grado 3 o 4 en el 3,7% de los pacientes en el grupo de 90 mg y en el 2,7% de los pacientes en el grupo de 90 → 180 mg. La elevación de la lipasa de grado 3 o 4 ocurrió en el 4.6% de los pacientes en el grupo de 90 mg y en el 5.5% de los pacientes en el grupo de 90 → 180 mg. Monitoree la lipasa y la amilasa durante el tratamiento con ALUNBRIG. Suspenda el uso de ALUNBRIG, si hay un aumento de enzimas pancreáticas a grado 3 o 4. Después de la resolución o restauración a grado 1 o el umbral inicial, reinicie ALUNBRIG a la misma dosis o con una dosis reducida. Hiperglucemia: en ALTA, el 43% de los pacientes que recibieron ALUNBRIG experimentaron hiperglucemia nueva o que empeora. La hiperglucemia de grado 3, basada en la evaluación de laboratorio de los niveles de glucosa en suero en ayunas, se produjo en el 3,7% de los pacientes. Dos de cada 20 (10%) pacientes con diabetes o intolerancia a la glucosa en el nivel inicial solicitaron comenzar a usar insulina mientras recibían ALUNBRIG. Analice la glucosa sérica en ayunas antes de comenzar con ALUNBRIG, y luego controle periódicamente. Inicie u optimice los medicamentos anti-hiperglucémicos según sea necesario. Si no se puede lograr un control adecuado de la hiperglucemia con una administración médica óptima, suspenda ALUNBRIG hasta que se logre un control adecuado de la hiperglucemia y considere reducir la dosis de ALUNBRIG o suspender su uso de forma permanente. Toxicidad embriofetal: según su mecanismo de acción y los hallazgos en animales, ALUNBRIG puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. No hay datos clínicos sobre el uso de ALUNBRIG en mujeres embarazadas. Asesorar a las mujeres embarazadas sobre el riesgo potencial para el feto. Aconseje a las mujeres con capacidad reproductiva que usen anticonceptivos no hormonales efectivos durante el tratamiento con ALUNBRIG y durante al menos 4 meses después de la dosis final. Aconseje a los hombres con parejas con capacidad reproductiva que usen anticonceptivos efectivos durante el tratamiento y durante al menos 3 meses después de la última dosis de ALUNBRIG. REACCIONES ADVERSAS Se produjeron reacciones adversas graves en el 38% de los pacientes en el grupo de 90 mg y en el 40% de los pacientes en el grupo de 90 → 180 mg. Las reacciones adversas graves más frecuentes fueron neumonía (5,5% del total, 3,7% en el grupo de 90 mg y 7,3% en el grupo de 90 → 180 mg) y DPI / neumonía (4,6% del total , 1.8% en el grupo de 90 mg y 7.3% en el grupo de 90 → 180 mg). Las reacciones adversas fatales ocurrieron en el 3.7% de los pacientes y consistieron en neumonía (2 pacientes), muerte súbita, disnea, paro respiratorio, embolia pulmonar, meningitis bacteriana y septicemia urinaria (o sepsis) (1 paciente cada una). Las reacciones adversas más comunes (≥25%) en el grupo de 90 mg fueron náuseas (33%), fatiga (29%), dolor de cabeza (28%) y disnea (27%), y en el grupo de 90 → 180 mg. náuseas (40%), diarrea (38%), fatiga (36%), tos (34%) y dolor de cabeza (27%). INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Inhibidores de CYP3A: evite el uso concomitante de ALUNBRIG con inhibidores de CYP3A fuertes o moderados. Evite el jugo de toronja o la toronja en la fruta, ya que esto también puede aumentar las concentraciones plasmáticas de brigatinib. Si el uso concomitante de un inhibidor CYP3A fuerte o moderado es inevitable, reduzca la dosis de ALUNBRIG. Inductores de CYP3A: evite el uso concomitante de ALUNBRIG con inductores de CYP3A fuertes o moderados. Si no se puede evitar el uso concomitante de inductores moderados de CYP3A, aumente la dosis de ALUNBRIG. Sustratos de CYP3A: la administración conjunta de ALUNBRIG con sustratos de CYP3A, incluidos los anticonceptivos hormonales, puede provocar una disminución de las concentraciones y la pérdida de la eficacia de los sustratos sensibles de CYP3A. USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS Embarazo: ALUNBRIG puede causar daño al feto. Informar a las mujeres con capacidad reproductiva sobre el riesgo potencial para el feto. Lactancia: no hay datos sobre la secreción de brigatinib en la leche humana o su efecto sobre los lactantes o la producción de leche. Debido a las posibles reacciones adversas en los lactantes, aconseje a las mujeres que no amamanten durante el tratamiento con ALUNBRIG. Hombres y mujeres con capacidad reproductiva: Prueba de embarazo: verifique si existe la posibilidad de embarazo en mujeres con capacidad reproductiva, antes de comenzar el tratamiento con ALUNBRIG. Anticoncepción: aconseje a las mujeres con capacidad reproductiva que usen anticonceptivos no hormonales efectivos durante el tratamiento con ALUNBRIG y durante al menos 4 meses después de la dosificación final. Aconseje a los hombres que viven con mujeres con capacidad reproductiva que usen anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con ALUNBRIG y durante al menos 3 meses después de la dosificación final. Infertilidad: ALUNBRIG puede reducir la fertilidad en los hombres. Uso pediátrico: no se ha establecido la seguridad y eficacia de ALUNBRIG en pacientes pediátricos. Uso geriátrico: los estudios clínicos de ALUNBRIG no incluyeron un número suficiente de pacientes de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los pacientes más jóvenes. Insuficiencia hepática o renal: no se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática o renal leve o moderada. Reduzca la dosis de ALUNBRIG para pacientes con insuficiencia hepática o renal grave. Consulte la información completa de recetas de EE. UU. Para ALUNBRIG en www.ALUNBRIG.com Sobre Takeda Pharmaceutical Company Limited Takeda Pharmaceutical Company Limited (TSE: 4502 / NYSE: TAK) es una compañía biofarmacéutica líder basada en valores, investigación y desarrollo (I + D) con sede en Japón. El compromiso de Takeda es brindar una mejor salud e um Futuro Mais Brilhante para pacientes do mundo inteiro, traduzindo ciência em medicamentos altamente inovadores. A Takeda concentra seus esforços de P&D em quatro áreas terapêuticas: Oncologia, Doenças Raras, Neurociências e Gastroenterologia (GI). Também faz investimentos de P&D específicos em terapias derivadas de plasma e vacinas. O objetivo da Takeda é desenvolver medicamentos altamente inovadores, que contribuem para fazer diferença na vida das pessoas, avançando na fronteira de novas opções de tratamento e aproveitando o nosso sistema colaborativo de Pesquisa e Desenvolvimento para criar um pipeline robusto e diversificado para diferentes modalidades. Os funcionários da Takeda têm o compromisso de aprimorar a qualidade de vida dos pacientes, trabalhando com os parceiros da empresa em cuidados de saúde em aproximadamente 80 países e regiões. Para mais informações, acesse https://www.takeda.com. Aviso importante Para os fins deste aviso, “comunicado à imprensa” significa este documento, qualquer apresentação oral, qualquer sessão de perguntas e respostas e qualquer material escrito ou oral discutido ou distribuído pela Takeda Pharmaceutical Company Limited (“Takeda”) em relação a este comunicado. Este comunicado à imprensa (incluindo instruções orais e perguntas e respostas relacionadas a ele) não se destina a, e não constitui, representa ou faz parte de qualquer oferta, convite ou solicitação de qualquer oferta de compra, de outro modo, aquisição, assinatura, troca, venda ou alienação de quaisquer valores mobiliários ou a solicitação de qualquer voto ou aprovação em qualquer jurisdição. Nenhuma ação ou outro título está sendo oferecido ao público através deste comunicado à imprensa. Nenhuma oferta de valores mobiliários deve ser feita nos Estados Unidos, exceto nos termos de registro no âmbito da Lei de Valores Mobiliários dos EUA de 1933, conforme alterada, ou uma isenção da mesma. Este comunicado à imprensa está sendo fornecido (juntamente com qualquer informação adicional que possa ser fornecida ao destinatário) com a condição de que seja utilizado pelo destinatário apenas para fins informativos (e não para a avaliação de qualquer investimento, aquisição, alienação ou qualquer outra transação). Qualquer falha no cumprimento dessas restrições pode constituir uma violação das leis de valores mobiliários aplicáveis. As empresas nas quais a Takeda detém direta e indiretamente investimentos são entidades separadas. Neste comunicado à imprensa, “Takeda” é usado algumas vezes por conveniência, quando são feitas referências à Takeda e às suas subsidiárias em geral. Da mesma forma, as palavras “nós”, “nos” e “nosso” também são usadas para fazer referência às subsidiárias em geral ou àqueles que trabalham para estas subsidiárias. Estas expressões também são usadas quando nenhum objetivo útil é atendido pela identificação da empresa ou empresas em particular. Declarações prospectivas Este comunicado à imprensa e quaisquer materiais distribuídos em associação com este comunicado podem conter declarações prospectivas, crenças ou opiniões relacionadas aos negócios futuros, posição futura e resultados de operações da Takeda, que incluem estimativas, previsões, metas e planos para a Takeda. Sem limitação, as declarações prospectivas frequentemente incluem palavras como “metas”, “planos”, “crenças”, “esperanças”, “continua”, “espera”, “almeja”, “pretende”, “garante”, “irá”, “pode”, “deverá”, “iria”, “poderá” “antecipa”, “estima”, “projeta” ou palavras ou termos de substância semelhante, ou o seu antônimo. Declarações prospectivas neste documento são baseadas nas estimativas e suposições da Takeda somente a partir da data deste documento. Essas declarações prospectivas não representam qualquer garantia da Takeda ou de seu gerenciamento de desempenho futuro, e envolvem riscos conhecidos e desconhecidos, incertezas e outros fatores, incluindo, mas não se limitando a: as circunstâncias econômicas que envolvem os negócios globais da Takeda, incluindo condições econômicas gerais no Japão e nos Estados Unidos; pressões e desenvolvimentos competitivos; alterações em leis e regulamentos aplicáveis; o sucesso ou fracasso dos programas de desenvolvimento de produtos; decisões das autoridades reguladoras e a sua época; mudanças nas taxas de juros e de câmbio; reclamações ou preocupações relacionadas à segurança ou eficácia de produtos comercializados ou produtos candidatos; o momento e o impacto dos esforços de integração pós-fusão com empresas adquiridas; e a capacidade de alienar ativos que não são essenciais para as operações da Takeda e o momento de qualquer desinvestimento, qualquer um dos quais pode fazer com que os resultados, desempenho, realizações ou posição financeira reais da Takeda sejam materialmente diferentes de quaisquer resultados futuros, desempenho, realizações ou posição financeira expressa ou implícita nessas declarações prospectivas. Para obter mais informações sobre esses e outros fatores que podem afetar os resultados, desempenho, realizações ou posição financeira da Takeda, consulte o “Item 3. Informações importantes—D. Fatores de risco” no relatório anual mais recente da Takeda no formulário 20-F e outros relatórios da Takeda arquivados junta à Comissão de Valores Mobiliários dos EUA, disponível no site da Takeda em: https://www.takeda.com/investors/reports/sec-filings/ ou em www.sec.gov. Resultados futuros, desempenho, realizações ou posição financeira da Takeda podem diferir materialmente daqueles expressos ou implícitos nas declarações prospectivas. Pessoas que recebem este comunicado de imprensa não devem confiar indevidamente em quaisquer declarações prospectivas. A Takeda não assume nenhuma obrigação de atualizar qualquer uma das declarações prospectivas contidas neste comunicado à imprensa ou quaisquer outras declarações prospectivas que possa fazer, exceto quando exigido por lei ou regra da bolsa de valores. O desempenho passado não é um indicador de resultados futuros, e os resultados da Takeda neste comunicado à imprensa podem não ser indicativos e não são uma estimativa, previsão ou projeção dos resultados futuros da Takeda. 1 Organização Mundial de Saúde. Dados globais mais recentes sobre o câncer. https://www.who.int/cancer/PRGlobocanFinal.pdf. Acessado em 11 de maio de 2019. 2 American Cancer Society. What is Non-Small Cell Lung Cancer? https://www.cancer.org/cancer/non-small-cell-lung-cancer/about/what-is-non-small-cell-lung-cancer.html. Acessado em 11 de maio de 2019. 3 Kris MG, et al. JAMA, 2014;311:1998-2006. 4 Gainor JF, Varghese AM, Ou SH, et al. Clin Cancer Res. 2013;19(15):4273-81. 5 Koivunen JP, Mermel C, Zejnullahu K, et al. Clin Cancer Res. 2008; 14(13):4275-83. 6 Wong DW, Leung EL, So KK, et al. Cancer. 2009; 115(8):1723-33. 7 Chia PL, Mitchell P, Dobrovic A, John T. Clin Epidemiol, 2014;6:423-432. O texto no idioma original deste anúncio é a versão oficial autorizada. As traduções são fornecidas apenas como uma facilidade e devem se referir ao texto no idioma original, que é a única versão do texto que tem efeito legal.